Perspectivas para el uso de ozono / oxigenoterapia en el tratamiento del nuevo coronavirus (COVID-19), reporte de caso

Juan Carlos Pérez Olmedo, Director Médico en Ozonoterapia Salud, Pontevedra, España.

Reza.Akbarzadeh, Reyhaneh.Akbar Zadeh ( Sandra.A Zadeh), CentroMedico Avance BioMed, Departamento de Investigación y Desarrollo, Madrid, España.

Durante los primeros veinte años de este milenio, los brotes mundiales graves y bien conocidos de coronavirus (CoV) se han asociado con brotes importantes de enfermedades en el este de Asia y el Medio Oriente. El síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) comenzaron a surgir en 2002 y 2012 respectivamente.(1,2)

Un nuevo coronavirus que causa el síndrome respiratorio agudo severo, el coronavirus 2 (SARS-CoV-2), surgió a fines de 2019 en China y se propagó rápidamente por todo el país y posteriormente a otros países.(1,2)

Debido a la gravedad de este brote y potencial de propagación a escala internacional, la OMS declaró una emergencia sanitaria mundial el 31 de enero de 2020, posteriormente, el 11 de marzo de 2020, la declaró una situación de pandemia.

La aparición actual de COVID-19 es el tercer brote de CoV en humanos en las últimas dos décadas.(1,3)

Esta enfermedad infecciosa todavía estaba afectando al mundo, y los precedentes sugirieron que podría no ser el último.

La reciente pandemia mundial de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el nuevo coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), ha llamado la atención internacional sobre las infecciones y destaca la importancia de aumentar la comprensión de este patógeno.(4)

Estructura típica del virión de un coronavirus de tipo 2

Referencia de imagen: Modificado a partir de K.V. Holmes (N Engl J Med 348:1948-1951; 2003). Luis Monje.

Los coronavirus son virus de ARN monocatenario con envoltura que constan de cuatro subgrupos principales, a saber, alfa, beta, gamma y delta. A menudo provocan infecciones en mamíferos y aves, y en los seres humanos suelen provocar infecciones respiratorias como el resfriado común. Otros coronavirus que afectan a los seres humanos incluyen los alfacoronavirus y los betacoronavirus.(4,5)

El genoma del ARN y la fosfoproteína de la nucleocápside viral forman una nucleocápside helicoidal. Una corona de picos grandes y distintivos en la envoltura permite identificar a los coronavirus por microscopía electrónica. Los picos, oligómeros de la glucoproteína pico (S), se unen a los receptores de las células huésped y fusionan la envoltura viral con las membranas de la célula huésped. Los coronavirus del grupo 2 también tienen una glucoproteína hemaglutinina-acetilesterasa que se une a los restos de glucosa en las membranas celulares.

Por ejemplo, el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) son causados por betacoronavirus SARS-CoV y MERS-CoV, respectivamente.

Aunque afectan principalmente a los pulmones, estas infecciones pueden tener consecuencias multisistémicas, que incluyen el tracto gastrointestinal, el corazón y los riñones.(6)

Estos virus altamente patógenos (SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2) causan neumonía atípica en humanos que puede evolucionar a lesión pulmonar aguda (ALI) o síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) que conduce a una alta morbilidad y mortalidad. aunque también pueden causar síndromes graves en personas con inmunidad debilitada.(7,8,9)

El nuevo COVID-19 causado por el SARS-CoV-2 se parece a otras infecciones por betacoronavirus como el SARS y el MERS en muchos aspectos, por lo que la infección desencadena una respuesta inflamatoria sistémica.

Además, las infecciones graves por coronavirus a menudo demuestran una afectación multiorgánica, lo que tiene implicaciones en la manifestación clínica, la transmisión y el pronóstico de la enfermedad.

En el síndrome respiratorio agudo severo, el síndrome respiratorio de Oriente Medio y la enfermedad por coronavirus 2019, las comorbilidades como la hipertensión, la diabetes mellitus y las cardiopatías se relacionan con el ingreso en la unidad de cuidados intensivos, la ventilación mecánica y la mortalidad.(4,7)

Los coronavirus infectan predominantemente las vías respiratorias inferiores (bronquios terminales y alvéolos pulmonares) y causan neumonía mortal que puede resultar en lesión pulmonar aguda (ALI) o síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) con alta mortalidad.(4,7)

SDRA, una causa principal de La insuficiencia respiratoria se caracteriza teóricamente por un deterioro severo del intercambio de gases que eventualmente puede conducir a hipoxemia progresiva severa, disnea y excreción de dióxido de carbono deficiente.(4,7,10)

SDRA: Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda

Definición, Fisiopatología y Diagnóstico, por: Dr.Baelish, 2 nov 2020

El daño alveolar difuso (DAD), un sello patológico característico de la fase aguda del SDRA, se divide aproximadamente en dos fases: la fase aguda con formación de membrana hialina, inflamación intersticial aguda y edema y la fase organizativa con fibrosis poco organizada y tipo II hiperplasia de neumocitos.(4,7,11)

En pacientes infectados con COVID-19, además, la hiperemia vascular del tabique alveolar, el edema y la trombosis transparente intravascular indican la lesión de las células endoteliales pulmonares.(4,7,12)

Referencia de imagen: An update on SARS-CoV-2/COVID-19 with particular reference to its clinical pathology, pathogenesis, immunopathology and mitigation strategies. KuldeepDhama, Shailesh KumarPatel, MamtaPathak, Mohd IqbalYatoo, RuchiTiwari, Yashpal SinghMalik, RajendraSingh, RanjitSah, Ali A.Rabaan, D. Katterine Bonilla-Aldana, Alfonso J.Rodriguez-Morales. Travel Medicine and Infectious Disease, Volume 37, September–October 2020, 101755.

Las características de laboratorio del SARS y el MERS fueron varios grados de pancitopenia, incluidas linfopenia y trombocitopenia.(7,13,14)

Se informó que los niveles séricos de

lactato deshidrogenasa (LDH),

alanina aminotransferasa (ALT),

aspartato aminotransferasa (AST)

y creatina quinasa (CK) están elevados en pacientes con SARS y MERS fatales.(7,14,15,16,17)

Al igual que el SARS y el MERS, los análisis de sangre de rutina mostraron linfopenia en el 35% de los casos infectados por el SARS-CoV-2. ALT, AST y LDH aumentaron en 28% a 76% de los pacientes.

Etapas de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19): anomalías hemostáticas asociadas.

Referencia de imagen: Coronavirus Disease 2019–Associated Thrombosis and Coagulopathy: Review of the Pathophysiological Characteristics and Implications for Antithrombotic Management. Luis Ortega-Paz ,Davide Capodanno , Gilles Montalescot ,Dominick J. Angiolillo. J Am Heart Assoc. 2021;10:e019650.

En los casos graves de infección por SARS-CoV-2, el nivel de dímero D se elevó notablemente y los linfocitos mostraron una reducción progresiva. (7)

Se estima que 63% de los pacientes con COVID-19 tenían niveles de ferritina sérica por encima del rango normal. (7,9,18)

La comparación entre los pacientes con neumonía por COVID-19 y sin COVID-19 sugirió un impacto de la infección por SARS-CoV-2 en el recuento del subconjunto de linfocitos; el subconjunto de linfocitos B exhibe la disminución más significativa en comparación con la neumonía sin SARS-CoV-2.( 19)

Parámetros de laboratorio incluidos en el COVID-19-asociado etapas de anomalía hemostática descritas.

Abreviaturas:

PTT indica tiempo de tromboplastina parcial activada;

CID, coagulación intravascular diseminada;

ECMO, oxigenación por membrana extracorpórea;

HDU, unidad de alta dependencia;

Unidad de cuidados intensivos;

IMV, ventilación mecánica invasiva;

HBPM: heparina de bajo peso molecular;

PT: tiempo de protrombina;

URL, nivel de referencia superior.

Referencia: Thachil J, Cushman M, Srivastava A. A proposal for staging COVID‐19 coagulopathy. Res Pract Thromb Haemost. 2020; 4:731–736.

Referencia de imagen: The spectrum of biochemical alterations associated with organ dysfunction and inflammatory status and their association with disease outcomes in severe COVID-19: A longitudinal cohort and time-series design study. Abderrahim Oussalah, Stanislas Gleye, Isabelle Clerc Urmes, Elodie Laugel, Françoise Barbé, Sophie Orlowski, Catherine Malaplate, Isabelle Aimone-Gastin, Beatrice Maatem Caillierez, Marc Merten, Elise Jeannesson, Raphaël Kormann, Jean-Luc Olivier, Rosa-Maria Rodriguez-Guéant, Farès Namour, Sybille Bevilacqua, Nathalie Thilly, Marie-Reine Losser, Antoine Kimmoun, Luc Frimat, Bruno Levy, Sébastien Gibot, Evelyne Schvoerer, Jean-Louis Guéant. EClinicalMedicine ,Published by The Lancet, VOLUME 27, 100554, OCT, 2020

Resumen de la evolución de las principales anomalías bioquímicas y potenciales predictores de insuficiencia respiratoria aguda (IRA) o mortalidad hospitalaria en pacientes con COVID-19 grave.

Los predictores de IRA en análisis bivariados están resaltados en fuente azul.

Los predictores de la mortalidad relacionada con COVID-19 en los análisis bivariados están resaltados en rojo.

Se subrayan los predictores independientes de IRA en el análisis multinivel multivariable.

Abreviaturas:

ALP: fosfatasa alcalina;

ASAT: aspartato aminotransferasas;

ALAT: alanina aminotransferasas;

CK: creatina quinasa;

CRP: proteína C reactiva;

GGT: γ-glutamiltransferasa;

Troponina l hs-c: troponina I cardíaca de alta sensibilidad;

IL-6: interleucina 6;

LDH: lactato deshidrogenasa;

NT-pro-BNP: péptido natriurético pro-cerebral N-terminal;

PCT: procalcitonina

Referencia de imagen: COVID-19: fisiopatología y propuestas terapéuticas en investigación clínica. Guzmán Valdivia Gómez, G.;Domínguez González,A.D.;Álvarez Rodríguez,S.; Meneses Ruiz,D.M. Revista del Centro de Investigación de la Universidad La Salle, México (México)Vol. 14, No. 53, Enero-Junio, 2020:133-158

Síndrome de SARS-CoV-2 severo como resultado de la hipoxia y la activación de la vía de señalización HIF-1.

Referencia de imagen: HIF-1, the Warburg Effect, and Macrophage/Microglia Polarization Potential Role in COVID-19 Pathogenesis. Elisabetta Ferraro, Maria Germanò, Rocco Mollace, Vincenzo Mollace, Natalia Malara. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2021, 8841911, 10.

De hecho, la hipoxia altera la fisiología y la función de las células B, lo que conduce a una proliferación reducida y una mayor muerte de las células B. Los niveles reducidos de linfocitos B en pacientes con SARS-CoV-2 podrían estar asociados con la activación del factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1).(20)

Además, la hipoxia y la activación constitutiva (HIF-1) impiden la generación de alta -anticuerpos IgG de afinidad.(21) y HIF-1α modula la variación del isotipo de Ig recombinante en las células B, lo que influye en el recuerdo de la memoria. Por lo tanto, la producción disfuncional de anticuerpos que se produce en COVID-19 posiblemente esté relacionada con el daño hipóxico de las células B.(22)

Abreviaturas:

SDRA: síndrome de dificultad respiratoria aguda;

CCL: ligando de quimiocina (motivo C-C);

CRS: síndrome de liberación de citocinas;

CID: coagulación intravascular diseminada;

HIF-1: factor inducible por hipoxia;IL: interleucina;

iNOS: NO sintasa inducible;

pVHL: supresor de tumores de von Hippel-Lindau;

SARS-CoV-2: coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo;

TNF: factor de necrosis tumoral.

Estas características de laboratorio indican que las infecciones fatales por coronavirus provocan daños en múltiples órganos, incluidos los sistemas hematológico, hepático y renal.(7)

La gravedad clínica del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) está determinada por la respuesta multivariante al virus, y la hipoxia juega un papel importante en la patogénesis de la reacción inmune desadaptativa contra el Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).(19)

Una característica de COVID-19 es la hipoxia tisular junto con la sobre expresión del factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1) junto con sus consecuencias de respuesta inmunometabólica e inmunitaria.

Efectos sistémicos de IL-6 en cáncer y COVID-19.

Referencia de imagen: COVID-19 and cytokine storm syndrome: can what we know about interleukin-6 in ovarian cancer be applied?. Antonio Macciò,Sara Oppi, Clelia Madeddu. Journal of Ovarian Research 14: 28 (2021)

El comportamiento clínico heterogéneo y severo del COVID-19 multiorgánico en función de la expresión regulada por hipoxia y la reprogramación metabólica se asocia con una respuesta inmune proinflamatoria inherente.

El estado de la infección, junto con una disfunción respiratoria grave, provoca una falta de oxígeno en los tejidos debido a la diferencia entre la cantidad de oxígeno absorbido por la célula y su consumo similar al observado en el tejido tumoral durante el desarrollo de múltiples cánceres sólidos.(19)

La IL-6 ejerce efectos sistémicos sobre el metabolismo energético, incluida la inducción de resistencia a la insulina de los músculos periféricos y el deterioro de la señalización de la insulina, que se asocian con un aumento de la oxidación de aminoácidos, el balance energético negativo y la proteólisis muscular.(23)

Abreviaturas:

IL, interleucina;

LPL, lipoproteína-lipasa

Mecanismos de inmunopatología en cáncer y COVID19.

Tanto en el cáncer como en los macrófagos activados y / o infectados por COVID-19 inducen una respuesta inflamatoria con producción prolongada y excesiva de citocinas proinflamatorias, interferón, especies reactivas de oxígeno y factores procoagulantes que provocan cambios inmunopatológicos, lo que conduce a síntomas asociados con la conducta de enfermedad. incluyendo anorexia y cambios específicos en el metabolismo energético.(23)

Abreviaturas:

IL, interleucina;

TNF, factor de necrosis tumoral;

CRH, hormona liberadora de corticotropina;

GH, hormona del crecimiento;

IGF, factor de crecimiento de insulina

La neurología de COVID-19.

Referencia de imagen: The neurology of COVID-19 .Carlos Cuevas-García, Alejandra Calderón-Vallejo, Laura Berrón-Ruiz. Revista Alergia México. 2020;67(4):338-349.

El virus SARS-CoV-2 afecta los pulmones y los vasos sanguíneos y también el SNC donde induce principalmente una respuesta inflamatoria crónica y pronunciada y una tormenta de citocinas que daña indirectamente el SNC.(24)

También se deben los síntomas neurológicos de la infección por COVID-19 , a la respuesta inmune sistémica masiva y las citocinas proinflamatorias subsiguientes y la infiltración de linfocitos T citotóxicos en el SNC.

Los mecanismos patológicos de la participación del SNC mediada por el sistema inmunitario en la infección por SARS-CoV-2.

Después de la infección de SARS-CoV-2 en el SNC, se activan los macrófagos con liberación extrema de citocina y quimiocinas e infiltración de linfocitos en el SNC, por lo tanto se manifiestan diversos trastornos neurológicos.(25)

Vías de entrada de virus al sistema nervioso central (SNC).

Referencia de imagen: SARS-CoV-2, an Underestimated Pathogen of the Nervous System. Shweta Jakhmola, Omkar Indari, Sayantani Chatterjee & Hem Chandra Jha. SN Comprehensive Clinical Medicine volume 2, pages2137–2146 (2020)

El virus en el torrente sanguíneo puede infectar las células inmunitarias periféricas. Estos leucocitos infectados pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) compuesta por uniones estrechas especializadas, células endoteliales, pericitos y astrocitos. (I)

Además, el virus también puede atravesar la BHE que podría cortarse debido a la acción de las citocinas o puede entrar en el líquido cefalorraquídeo (LCR) por interacción directa con las células del endotelio microvascular del cerebro.

Ambos mecanismos provocan alteraciones en la homeostasis cerebral y agravan la producción de citocinas en el SNC.(II),(26)

La activación excesiva de la microglía proinflamatoria (MG) parece ser la principal causa de daño neuropatológico en pacientes con COVID-19.

Además, la activación de la vía glucolítica podría causar acidosis en el cerebro que puede contribuir a las manifestaciones neuropatológicas del COVID-19, lo que podría explicar por qué los ancianos tienen un mayor riesgo de sufrir discapacidades neurológicas y cognitivas en el COVID-19.(27,28)

Tormenta de citocinas mediada por SARS-CoV-2. Después de la unión y entrada en las células epiteliales a través del receptor ACE-2, el virus puede activar la vía proinflamatoria a través de la señalización de TLR o NF-κB seguida de la formación de inflamasoma.(26)

Varias citocinas proinflamatorias y quimiocinas liberadas debido a este mecanismo de defensa intrínseco autónomo incluyen CCL-2, CCL-4, CXCL-10 e IL-6.

Estas proteínas atraen varias células inmunes en la circulación como los monocitos, macrófagos, células T y neutrófilos en el sitio de la infección.(26)

Además, la situación empeora por la producción de TNF-β, IL-6, IL-4, IL-12 e IL-23 por parte de los linfocitos T, que acumulan aún más las células inmunes estableciendo un circuito de retroalimentación proinflamatorio.

Estas citocinas pueden dañar la BHE y activar los astrocitos y la microglía, las células inmunitarias residentes en el SNC.

En respuesta, la microglía activada y los astrocitos producen IL-1β, IL-6, TNF-α e IL-8. Los niveles elevados de estas citocinas inflamatorias pueden impartir efectos neurotóxicos que conducen a una disfunción neuronal y diversas patologías asociadas a la enfermedad del SNC.(26)

Lesión vascular cerebral, disfunción del sistema neurotransmisor, eventos trombóticos, daño neuronal y síntomas neuropsiquiátricos

Referencia de imagen: How COVID-19 Affects the Brain. Maura Boldrini, Peter D. Canoll, Robyn S. Klein. JAMA Psychiatry, 2021;78(6):682-683

La falta de O2 causada por células epiteliales pulmonares dañadas puede causar en pacientes críticos con COVID-19 trastornos de hipoxia en todo el cuerpo, incluido el SNC, y daño cerebral subsiguiente.(29)

La infección por COVID-19 induce graves condiciones de hipoxia. La hipoxia, a su vez, es el inductor clásico de HIF-1 con la consiguiente producción de citocinas inflamatorias y aumento de la glucólisis. Por lo tanto, la hipoxia podría considerarse patógena para COVID-19 y también para las complicaciones en tejidos sensibles al grado de oxigenación tisular, como en el cerebro, que se encuentra en las formas graves de COVID-19.(30)

Referencia de imagen: Endothelial Damage in Acute Respiratory Distress Syndrome. Alice G. Vassiliou ,Anastasia Kotanidou, Ioanna Dimopoulou, Stylianos E. Orfanos. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(22), 8793.

En COVID-19, además del daño alveolar, el ataque viral involucra el endotelio y causa coagulación. Los datos de la autopsia han confirmado que la lesión del parénquima pulmonar se caracteriza por engrosamiento de la pared alveolar, hiperpermeabilidad vascular e infiltración de células inflamatorias.(31)

También se describieron embolia pulmonar y trombosis profunda en el plexo venoso debido a trombos de fibrina asociados con niveles altos de (D-dímeros) en la sangre que configuran la coagulación intravascular diseminada (CID).(31)

Mecanismo fisiopatológico relacionado con la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19): trombosis y coagulopatía

Los microtrombos se identificaron predominantemente en las áreas de alteración alveolar difusa y se relacionaron con daño endotelial difuso, lo que ayuda a explicar la hipoxemia grave que caracteriza al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en pacientes con COVID-19.(32,33)

El microambiente hipóxico es una condición fisiopatológica generada durante la infección por SARS-CoV-2 que recuerda la que ocurre en la enfermedad del cáncer. La hipoxia surge en el tejido canceroso a través de la proliferación rápida e incontrolada de células cancerosas; la falta paralela de vascularización suficiente lleva a las células cancerosas a consumir rápidamente O2 y nutrientes y a crear un microambiente hipóxico.(34)

Referencia de imagen: Covid-19: The Rollercoaster of Fibrin(Ogen), D-Dimer, Von Willebrand Factor, P-Selectin and Their Interactions with Endothelial Cells, Platelets and Erythrocytes. Corlia Grobler,Siphosethu C. Maphumulo,L. Mireille Grobbelaar,Jhade C. Bredenkamp,Gert J. Laubscher,Petrus J. Lourens,Janami Steenkamp,Douglas B. Kell, Etheresia Pretorius. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(14), 5168.

(1) Las implicaciones vasculares del síndrome respiratorio agudo coronavirus 2 (COVID-19).
(2) pueden resultar en proteínas de coagulación y biomarcadores circulantes, disfunciones endoteliales y eritrocitarias y plaquetarias.
(3) varios procesos bioquímicos asociados con la disfunción vascular, centrándose en la fibrina (ogen), el dímero D, la selectina P y el factor von Willebrand.
(4) observar los dispositivos y las metodologías en el punto de atención en el tratamiento de COVID-19.(35)

Patología típica en hemorragia y coagulación: el acto de equilibrio entre hemorragia y trombocitopenia e hipercoagulación

Manifestación clínica de hipercoagulación, trombocitopenia y sangrado durante COVID-19, así como opciones de atención clínica y tiempo óptimo para la intervención: durante las primeras etapas de la coagulación anormal, los niveles de dímero D son normales o están ligeramente aumentados, pero aumentarán rápidamente con la progresión de la enfermedad. (Observacion clinica).(35)

Posibles factores asociados a la hipoxia implicados en COVID-19

Referencia de imagen: How cells sense and adapt to oxygen availability. Randall S. Johnson. Professor of Hypoxia Biology, Karolinska Institutet, Professor of Molecular Physiology and Pathology, University of Cambridge, Member of the Nobel Assembly, Karolinska Institutet, Stockholm, October 7, 2019

La hipoxia se ha asociado con varios síntomas relacionados con COVID-19.

La condición puede resultar en una sobreexpresión de los receptores ACE-2, lo que aumenta el riesgo de daño a través de la infección por COVID-19. Además, la afección puede contribuir aún más al mecanismo de la «tormenta de citocinas» al reclutar diferentes mediadores de la inflamación. Además, la hipoxia puede causar un daño endotelial grave a través de la activación del factor de transcripción NF-kB.

la hipoxia también puede indicar una vía de metabolismo inmunológico diferente y causar daño secundario a los órganos. Todos estos factores conducen a la condición crítica de los pacientes junto con una mayor tasa de mortalidad entre los pacientes con COVID-19.(36)

Referencia de imagen: Silent hypoxia in COVID-19: pathomechanism and possible management strategy. Ahsab Rahman, Tahani Tabassum, Yusha Araf, Abdullah Al Nahid, Md. Asad Ullah, Mohammad Jakir Hosen. Molecular Biology Reports volume 48, pages3863–3869 (2021)

El factor inductor de hipoxia 1α es el principal mediador de la hipoxia en las células. El factor en condiciones normales de hipoxia es degradado por el proteasoma, por lo tanto, la célula no experimenta síntomas de hipoxia. Sin embargo, el factor puede tener varios impactos en la condición hipóxica.

HIF-1α se mueve dentro del núcleo e impulsa la transcripción de genes HRE, lo que da como resultado varios síntomas hipóxicos.

Además, también puede impulsar la transcripción de varios genes inflamatorios a través de la activación de NF-kB. La activación del factor de transcripción NF-kB también se ha asociado con una mayor acumulación de ferritina sérica. Además, HIF-1α puede aumentar la expresión del receptor ACE-2 en las células, lo que sugiere un mayor riesgo de infestación por COVID-19.(37)

Funciones profibróticas potenciales de factores inducibles por hipoxia (HIF) en hepatocitos y macrófagos.

Referencia de imagen: Role of Hypoxia-Inducible Factors in the Development of Liver Fibrosis. Katherine J.Roth, Bryan L. Copple. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, Volumen 1, Issue 6, P589-597, NOV, 2015

De manera similar, la hipoxia surge en los tejidos infectados por el SARS-CoV-2 a través de la difusión de una inflamación rápida e incontrolada y a través de un paralelamente la falta de O2 causada por el evento trombótico y por el daño alveolar, todos induciendo un microambiente hipóxico.

Varios hepatotóxicos producen hipoxia o estimulan la liberación de mediadores que activan los HIF en hepatocitos y macrófagos inflamatorios similares a M1.

En los hepatocitos, HIF-1α y HIF-2α regulan el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

Además, los HIF en los hepatocitos regulan las metaloproteinasas de la matriz y la trombospondina 1 (TSP-1), que convierten el factor de crecimiento transformante latente β1 (TGF-β1) en TGF-β1 activo. En los macrófagos, HIF-1α regula la producción de VEGF, factor de crecimiento B derivado de plaquetas (PDGF-B) y factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF-2), que promueven la fibrosis al afectar la activación, proliferación y producción de colágeno de las células estrelladas hepáticas.(38)

Genes regulados por el factor 1α inducible por hipoxia (HIF-1α) en células estrelladas hepáticas que pueden promover la fibrosis.

Curiosamente, la hipoxia estabiliza (factor 1 inducible por hipoxia) HIF-1α y promueve el fenotipo glucolítico en las células cancerosas, mientras que, en el tejido circundante no tumoral, la falta prolongada de O2 inhibe la función celular normal.(39)

Aquí, deseamos enfatizar estas similitudes con otras condiciones conocidas de hipoxia, ya que podrían proporcionar información útil durante las etapas agresivas tardías de la enfermedad (caracterizadas por una alta hipoxia e inflamación y por una alta carga viral que supera la respuesta inmune del paciente).(19)

COVID-19 es una infección respiratoria inusual, porque el coronavirus ataca las moléculas de hemoglobina (Hb) en la sangre.(40)

Los estudios clínicos de pacientes revelaron que el nivel de Hb en la sangre de la mayoría de las personas infectadas con SARS-CoV-2 disminuyó significativamente.(9)

Por lo tanto, la capacidad de transporte de oxígeno de los glóbulos rojos puede verse comprometida por el SARS-CoV-2, lo que, a su vez, puede provocar hipoxemia grave y deficiencia de oxígeno en muchos órganos.(9,41)

Algunas proteínas de superficie del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo recién identificado pueden unirse a la molécula de hemoglobina de un eritrocito, lo que conduce a la destrucción de la estructura del hemo y a la liberación de iones de hierro nocivos a la sangre.

La degradación de la hemoglobina da como resultado el deterioro de la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre y la acumulación de hierro libre aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno, especialmente del temible e indestructible radical hidroxilo. Ambos eventos pueden conducir al desarrollo de estrés oxidativo. En este caso, el daño oxidativo a los pulmones conduce a las lesiones de todos los demás tejidos y órganos.(42)

Referencia de imagen: LOS EFECTOS DE LA INFECCIÓN EN LA SALUD. ¿Deja secuelas el coronavirus en las personas que logran superar el virus?. CRISTINA VALDIVIESO, 31 Mayo, 2020, diariodesevilla.es/sevilla/secuelas-coronavirus-personas- curadas _0 _ 1469253326. html

Los datos de la radiografía y la tomografía computarizada han demostrado que la neumonía inducida por el nuevo coronavirus se acompaña de daño oxidativo masivo en los pulmones y otros tejidos,(9,41,43) esto también ha sido confirmado por patólogos que, basándose en la observación de pacientes gravemente afectados los pacientes con COVID-19, llaman a esta enfermedad no neumonía sino daño hipóxico acompañado de falla orgánica múltiple debido a la falta de suministro de oxígeno a todos los tejidos.(44,45)

Referencia de imagen: Hierro e infección fúngica invasiva,(Iron and invasive fungal infection). Florencio Álvareza, Mario Fernández-Ruizb, José María Aguadob. Revista Iberoamericana de Micología, Vol. 30. Issue 4, pages 217-225, 2013.

En este contexto, las proteínas de la membrana de la superficie del SARS-CoV-2 (las glicoproteínas de la superficie) pueden unirse a la cadena 1-beta de la molécula de Hb de los glóbulos rojos, lo que conduce al desplazamiento del ión hierro del hemo.(40) Los iones de hierro libres liberados de los hemes pueden ingresar al torrente sanguíneo y diseminarse a través de los tejidos. Para unir iones de hierro dañinos, se producen grandes cantidades de la principal proteína de almacenamiento de hierro, ferritina, como parte de una respuesta fisiológica normal a la sobrecarga de hierro.(9,46)

Esta es la razón por la que la ferritina sérica se considera un marcador bioquímico de COVID-19.(47)

En ausencia de un ión de hierro, la Hb afectada ya no puede unirse al oxígeno y al dióxido de carbono; es decir, no puede cumplir su función.(40) Se vuelve inútil y simplemente es transportado por la sangre junto con los virus adheridos a su porfirina, sin suministrar oxígeno a los tejidos. Esto eventualmente puede conducir al desarrollo de hipoxia, seguida de daño tisular.

La producción de hepcidina hepatocelular está regulada por señales que reflejan la inflamación, depósitos de hierro, actividad eritropoyética, y tensión de oxígeno.

Referencia de imagen: Iron Overload in Human Disease. Robert E. Fleming, Prem Ponka, N Engl J Med 2012; 366:348-359

Varios estudios han demostrado que el cuerpo puede compensar esta deficiencia de oxígeno en los tejidos al obligar a las células renales a secretar hormonas como la eritropoyetina, que promueve la producción de nuevos glóbulos rojos por la médula ósea.(48)

Los datos acumulados durante la autopsia de pacientes COVID-19 fallecidos muestran que no solo el pulmón se ve afectado por esta enfermedad, también otros órganos también sufren de falta de oxígeno en ausencia de Hb funcionalmente activa de eritrocitos en la sangre. Posteriormente, el desarrollo de estrés oxidativo puede servir como un factor patogénico clave en el daño al cerebro y los tejidos nerviosos.(45)

Referencia de imagen: SAVAL net, Ciencia y MedicinaProgresos Médicos,22 JULIO 2013

Debido a la degradación de las moléculas de Hb inducida por el coronavirus y a la acumulación de una gran cantidad de iones de hierro libres en todos los órganos y tejidos, se puede desarrollar hipoxia y estrés oxidativo que, en última instancia, pueden desencadenar el desarrollo de hipoxia en muchos órganos, en particular los pulmones y el cerebro .(49,50)

Al final, si los sistemas de defensa inmunológico y antioxidante no son eficientes para eliminar el virus y la saturación de oxígeno de la sangre se vuelve demasiado baja, todos los órganos del cuerpo comienzan a apagarse gradualmente.(43)

Referencia de imagen:COVID-19: immunopathogenesis and Immunotherapeutics. Li Yang, Shasha Liu, Jinyan Liu, Zhixin Zhang, Xiaochun Wan, Bo Huang, Youhai Chen & Yi Zhang. Nature, Signal Transduction and Targeted Therapy volume 5, Article number: 128 (2020)

En condiciones fisiológicas normales, las citocinas y las ROS (especies reactivas de oxígeno) son moléculas de señalización y pueden modular factores de transcripción clave, que a su vez regulan la síntesis de proteínas necesarias para proteger contra un factor estresante.

La producción de citocinas por las células inmunes en cantidades adecuadas protege al cuerpo de virus y bacterias. La liberación anormal de diversas citocinas puede terminar con el desarrollo de una «tormenta de citocinas», que desempeña un papel patogénico crucial en las enfermedades infecciosas, incluida la COVID-19.(9,41,43,51)

Referencia de imagen: COVID-19: immunopathogenesis and Immunotherapeutics. Li Yang, Shasha Liu, Jinyan Liu, Zhixin Zhang, Xiaochun Wan, Bo Huang, Youhai Chen & Yi Zhang. Nature, Signal Transduction and Targeted Therapy volume 5, Article number: 128 (2020)

Los informes actuales muestran que los pacientes con COVID-19 grave presentan un síndrome de tormenta de citocinas caracterizado por diferentes perfiles de citocinas.(43)

Es bien sabido que las células específicas del sistema inmunológico de un organismo infectado por virus comienzan a secretar varios pro- y citocinas antiinflamatorias, que incluyen interleucina (IL) -10, IL-6, IL-17, IL-23, interferón (IFN) -α, IFN-γ, BAFF y otras. Además, el exceso de citocinas producidas durante una tormenta de citocinas induce una respuesta inmune hiperactiva, que puede causar daño a muchos órganos, especialmente a los pulmones.(41)

Por lo tanto, se puede considerar que la infección por COVID-19 se acompaña, particularmente en casos graves, de estrés oxidativo pulmonar, que provoca profundos cambios estructurales en el tejido pulmonar. Esta tormenta de citocinas también puede dañar las paredes de los vasos sanguíneos y causar hemorragias en el cerebro, lo que resulta en el desarrollo de ciertos síntomas neurológicos.(9,41,43)

Referencia de imagen: Oxidación celular y envejecimiento. Radicales libres:doctor Jekyll y mister Hyde, Elisa Cabiscol, Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular,Artículo publicado en junio de 2014.

Además, ha quedado claro que las personas mayores tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar complicaciones graves por COVID-19, no solo porque tienen muchas enfermedades concomitantes, sino también porque su metabolismo oxidativo está alterado, como se sabe, el envejecimiento está asociado con una enfermedad aumento en la producción de ROS (especies reactivas de oxígeno) en los tejidos.(52,53)

Fuentes exógenas de estrés y generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) durante el metabolismo celular. Efecto dual a nivel celular: a concentraciones elevadas produce oxidación irreversible de macromoléculas; a dosis bajas induce la activación de sistemas antioxidantes y de adaptación (H, hormesis).(54)

Paciente con COVID-19 en estado crítico

Hombre de 69 años, con antecedentes de hipertensión y apnea obstructiva del sueño severo, hipertrofia prostática benigna, además fallo renal agudo que requirió hemodiálisis permanente. Tras la confirmación de que la prueba COVID-19 era positiva por RT-PCR, el 28 de enero de 2020, ingresó en el Hospital Universitario de Torrejón de Madrid, España, a 31 de enero de 2020 por disnea de 3 días, acompañada de cefalea, fatiga y pérdida de apetito. Después del ingreso, el paciente recibió terapia antiviral, corticostroide, oxígeno suplementario. Se proporcionó oxígeno a través de una máscara facial al paciente en la sala general, pero no se requirió ventilación invasiva.

Las evaluaciones de laboratorio incluyeron hemograma completo, análisis químico de sangre y medición del recuento de linfocitos, dímero D, proteína C reactiva. También se realizó un análisis de gasometría arterial (ABG) para el paciente sobre la relación entre la presión parcial de oxígeno arterial parcial (PaO2) y la fracción de oxígeno inspirada (FiO2) al día. También se realizó al paciente una tomografía computarizada (TC) en varias ocasiones.

La tomografía computarizada de tórax mostró cambios similares a la neumonía viral, al mismo tiempo que los síntomas bioquímicos inflamatorios eran altos, el diagnóstico radiológico de neumonitis viral bilateral fue compatible con neumonía COVID-19.

Las pruebas de laboratorio mostraron niveles elevados de ferritina, dímero D, proteína C reactiva (PCR) y lactato deshidrogenasa (LDH). El análisis de la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) fue positivo para el ácido ribonucleico viral (ARN).

Después de que el paciente ingresó en la sala general, el paciente experimentó un empeoramiento de la hipoxemia y la dificultad respiratoria durante las siguientes 48 horas, se derivó a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Después de 5 días con condiciones claramente mejoradas fue dado de alta de la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).

Tres días después, con el deterioro del estado del paciente y la gravedad del COVID-19, y por hipoxemia severa a pesar del tratamiento con corticoides y antivirales (dexametasona y remdesivir) además de recibir oxígeno suplementario, fue reingresado a la UCI.

Debido a que los signos clínicos de nuestro paciente indicaban la posibilidad de una tormenta de citocinas y el riesgo de SDRA con mal pronóstico, también hubo un aumento significativo de los biomarcadores inflamatorios y el dímero D. En estas condiciones, la máxima prioridad era aumentar el suministro de oxígeno y prevenir la insuficiencia orgánica múltiple.

Después de casi un mes en esta situación, el director y el comité de ética del hospital (CEAS), aceptaron la sugerencia de la familia del paciente de que se utilice la ozonoterapia como terapia coadyuvante, teniendo en cuenta los principios de la bioética (no maleficencia, beneficencia, justicia y autonomía del paciente), mientras el paciente todavía estaba usando medicación para el tratamiento.

Debido a la gravedad clínica se inició tratamiento con O3. Se administraron tres sesiones de ozonoterapia al día durante 4 días, con 8 horas entre cada sesión, lo que fue seguido por una rápida mejoría en la frecuencia respiratoria y un aumento de la relación PaO2 / FiO2. Así como de mejoría de marcadores bioquímicos como Dímero D, Ferritina, LDH. Durante el tiempo de tratamiento con oxígeno/ozono se pasó también de un régimen de hemodiálisis permanente a intermitente.

La ozonoterapia implicó la infusión intravenosa de mezcla de oxígeno/ozono estándar. Para mejorar el suministro de oxígeno, la ozonoterapia se realizó desde la vena central de catéter y a través de la sonda nasogástrica en las siguientes concentraciones y velocidades. Se inyectó lentamente O2/O3 a una concentración de 20 μg / ml a una velocidad de 2 ml / min para abastecer la vena central, también se inyectó lentamente 600 ml de O2/O3 por vía naso-gástrica a una concentración de 40 μg / ml en el estómago a una velocidad de 100 ml / 4 min.

Después de cuatro días de ozonoterapia (11 sesiones en total), el estado general del paciente se estabilizó y sintió una mejora significativa de la función respiratoria, mientras que el análisis de ABG mostró una mejora clínica significativa. Después de un curso de enfermedad crítica, puede ser retirado del soporte de ventilación mecánica.

Durante y después del tratamiento con oxígeno/ozono, la mejoría clínica y clínico imagenológica fue constante hasta el alta y pase a habitaciones de planta y posterior alta definitiva, sin secuelas renales y saturación de oxígeno en sangre en rangos casi de normalidad.

El paciente recibió 11 sesiones de terapia O2-O3 en total y fue dado de alta a la sala general días después de la ozonoterapia.

En ningún momento, por el Servicio de Medicina Intensiva, se ha informado de ningún efecto secundario derivado de la administración del tratamiento con oxígeno/ozono.

Discusión:

De hecho, el O2 es el elemento más vital necesario para la vida humana y es la clave para una buena salud; La disponibilidad de O2 afecta la expresión génica de diferentes factores:

HIFs (factores inducibles de hipoxia);

lo que lleva a la activación de proteínas tróficas, VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular); PDGF (factores derivados de plaquetas) y, en consecuencia, a procesos biológicos específicos, incluida la eritropoyesis, angiogénesis y metabolismo anaeróbico de la glucosa.(55)

Es un factor de crecimiento endotelial vascular. Cuando el oxígeno es insuficiente, no solo se requieren glóbulos rojos, sino también vasos sanguíneos para transportar glóbulos rojos.

Por lo tanto, también imprime VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular); un factor que forma el endotelio vascular que completa los vasos sanguíneos.

O3 es O2 con una molécula adicional agregada. El O3 juega un papel de adaptador celular a la hipoxia, porque es bien conocido sus efectos en el aumento de los niveles de VEGF, PDGF, HIF (56,57,58), exactamente como lo hace la célula cuando no hay O2 disponible.

Una forma de aumentar el suministro de O2 a los tejidos, que podría ser la administración de ozono (O3)(ozonoterapia).(59,60)

La reducción del grado de hipoxemia es un objetivo importante en el tratamiento de pacientes con SRAS-CoV-2 sintomático grave. Para limitar las complicaciones inducibles por hipoxia de la neumonía por SARS-CoV-2, la pO2 en el plasma debe aumentar.(61)

Posibles factores asociados a la hipoxia implicados en COVID-19. La hipoxia se ha asociado con varios síntomas relacionados con COVID-19. La condición puede resultar en una sobreexpresión de los receptores ACE-2, lo que aumenta el riesgo de daño a través de la infección por COVID-19. Además, la afección puede contribuir aún más al mecanismo de la «tormenta de citocinas» al reclutar diferentes mediadores de la inflamación. Además, la hipoxia puede causar un daño endotelial grave a través de la activación del factor de transcripción NF-kB.

La ozonoterapia consiste en la administración de una mezcla de ozono y oxígeno, denominada ozono médico, que se ha utilizado durante más de un siglo en la práctica para diversas enfermedades.(62)

Durante el último siglo, el O3 se administró por diferentes vías (inyección, bolsas gaseosas de O3; auto-hemoterapia; agua o aceite ozonizados) para tratar una serie de enfermedades (p. Ej., Anemia, diabetes, fiebre, gangrena, sífilis, tétanos, tuberculosis).(63,64,65,66)

Así, la ozonoterapia puede ser citoprotectora y mejorar las condiciones clínicas causadas por el SARS-CoV-2.(67,68,69,70)

Además de estos efectos, varios datos describen el papel de la ozonoterapia en el tratamiento de la hipoxia al corregir la hipoxemia y mejorar el suministro de O2 y la oxigenación tisular.(59,70,71,72)

También una de las principales acciones de la ozonoterapia es el germicida O3 capacidad para reducir la infectividad de una amplia gama de patógenos, incluidos los virus, mediante la peroxidación de lípidos, el daño de la cápside viral y la inhibición de la replicación del virus.(62,73)

Diferentes ensayos clínicos evidenciaron la efectividad de esta terapia en el tratamiento de trastornos degenerativos como la esclerosis múltiple(74,75,76), pero también patologías cardiovasculares, vasculares periféricas, neurológicas, ortopédicas, gastrointestinales y genitourinarias (70, 77 – 85); fibromialgia (86,87); enfermedades de la piel / cicatrización de heridas (88,89); diabetes / úlceras (74, 90 – 96); enfermedades infecciosas (97 – 102), incluida la reciente pandemia mundial de coronavirus 2019 (COVID-19) (62, 67, 69, 72, 103 – 112); odontología (113 – 119); enfermedades pulmonares (120 – 123); osteomielitis.(124); isquemia (125 – 127 )

La función potencial del O2-O3 como terapia adyuvante para el tratamiento del cáncer también se ha sugerido en estudios in vitro y en animales, así como en informes clínicos aislados.(128 – 135)

Estas propiedades hacen del O3 una poderosa herramienta médica, que puede usarse como desinfectante o como agente adyuvante en la terapia de numerosas enfermedades.(66)

El O3 es una molécula gaseosa triatómica que se ha utilizado como un potente oxidante en medicina durante más de 150 años.(70)

La terapia O2-O3 es un procedimiento no invasivo, no farmacológico, sin efectos secundarios y de bajo costo aplicado en medicina para el tratamiento de más de 50 procesos patológicos, cuyas alteraciones en el equilibrio oxidativo / antioxidante endógeno juegan un papel crucial.(97)

Después de recibir el Premio Nobel de Medicina por «descubrir cómo las células sienten el oxígeno» en 2019, el tratamiento con O2-O3 se ha vuelto más importante

Referencia de imagen: How cells sense and adapt to oxygen availability. Randall S. Johnson. Professor of Hypoxia Biology, Karolinska Institutet, Professor of Molecular Physiology and Pathology, University of Cambridge, Member of the Nobel Assembly, Karolinska Institutet, Stockholm, October 7, 2019

1 – Cuando los niveles de oxígeno son bajos (hipoxia), HIF-1α está protegido de la degradación y se acumula en el núcleo, donde se asocia con ARNT y se une a secuencias de ADN específicas (HRE) en genes regulados por hipoxia.

2 – A niveles normales de oxígeno, el proteasoma degrada rápidamente el HIF-1α.

3 – El oxígeno regula el proceso de degradación mediante la adición de grupos hidroxilo (OH) a HIF-1α.

4 – La proteína VHL puede entonces reconocer y formar un complejo con HIF-1α que conduce a su degradación de una manera dependiente del oxígeno.(36)

Las primeras investigaciones sobre el ozono se han centrado principalmente en la inactivación de los virus transmitidos por el agua y han demostrado que las concentraciones de ozono relativamente bajas y los tiempos de contacto cortos eran suficientes para inactivar el 99% de los virus, como los rotavirus, los parvovirus, el calicivirus felino y el virus de la hepatitis A.(104, 136 – 139)

La evidencia también ha demostrado que el ozono es eficaz contra los virus en el aire y en la superficie. (104, 140 – 147)

Aunque la industria del agua es el mayor usuario de gas ozono, el ozono médico, producido y aplicado en condiciones estrictas, es una terapia excelente.(104, 148, 149)

Las propiedades viricidas y bactericidas del ozono en la salud han sido reconocidas desde la Primera Guerra Mundial, cuando se aplicó ozono para desinfectar heridas y quemaduras por gas mostaza.(104,150)

El ozono es eficaz para tratar una multitud de enfermedades que incluyen heridas, úlceras, trastornos circulatorios, enfermedades virales (p. Ej., Ébola) e incluso cánceres.(59,70,104,148)

Los datos cinéticos de inactivación viral más recientes muestran que el ozono es muy eficaz contra los virus entéricos. (104,151)

Los mecanismos de acción del ozono en el campo médico incluyen

la inactivación de microorganismos, la estimulación del metabolismo del oxígeno y la activación del sistema inmunológico.(70,104)

De hecho, el ozono no es una molécula extraña para el cuerpo humano ya que nuestro sistema inmunológico lo produce naturalmente como parte de su estrategia de defensa contra patógenos microbianos invasores. (104, 152, 153, 154)

Como parte de su red de defensa molecular, los anticuerpos salivales también catalizan la formación de ozono para matar microorganismos de manera eficiente en la cavidad oral.(104,155)

Cuando el ozono se transfiere a la sangre, reacciona instantáneamente con biomoléculas sanguíneas como los ácidos grasos insaturados para generar especies reactivas de oxígeno y productos de oxidación de lípidos como el peróxido de hidrógeno, aldehídos, peróxidos de lípidos y ozónidos. Estos productos de ozono actuarán como estimulantes de los efectos biológicos y terapéuticos. (70,77,104,156)

Mecanismo de formación de ozono (O3) y vías intracelulares e intranucleares implicadas en la inflamación y el estrés oxidativo.

Referencia de imagen: Oxygen–Ozone Therapy in the Rehabilitation Field: State of the Art on Mechanisms of Action, Safety and Effectiveness in Patients with Musculoskeletal Disorders. Alessandro de Sire, Francesco Agostini, Lorenzo Lippi, Massimiliano Mangone, Simone Marchese, Carlo Cisari, Andrea Bernetti, Marco Invernizzi. Biomolecules 2021, 11(3), 356;

Numerosos estudios han demostrado que el ozono puede jugar un papel determinante contra las enfermedades bacterianas, virales y fúngicas.(152 – 156)

Las características bioquímicas del ozono dan razones para considerar a esta molécula útil en el tratamiento de varias infecciones virales, específicamente en el tratamiento de COVID- 19.(150,151)

El ozono es un oxidante que muestra actividad cuando entra en contacto con moléculas orgánicas, estimulando la expresión de enzimas antioxidantes y desintoxicantes, provocando así una potente respuesta antioxidante.(152)

Referencia de imagen: Molecular mechanisms in cognitive frailty: potential therapeutic targets for oxygen-ozone treatment. Catia Scassellati, MiriamCiani, Antonio Carlo Galoforo, Roberta Zanardini, Cristian Bonvicini, Cristina Geroldi. Mechanisms of Ageing and Developmen, Volume 186, March 2020, 111210

El ozono muestra una acción antiinflamatoria y también modula la expresión génica de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias y se propaga rápidamente a través de las células del sistema inmunológico. También bioregula la transducción de señales, lo que disminuye la expresión de citocinas proinflamatorias y la inducción directa de citocinas antiinflamatorias.

Una característica importante de la ozonoterapia contra la infección por COVID-19 se muestra por la capacidad de contraste hacia la hipoxemia severa, típica de este virus.

El durante el estrés oxidativo y en presencia de enfermedad, genera un mecanismo de retroalimentación que transmite señales y estimula redes capaces de detener eventos críticos de oxidación comunes a varias condiciones.(157 – 159)

De hecho, la reacción con los sustratos diana en los fluidos biológicos (PUFA y GSH) conduce a la creación de hidroperóxidos y aldehídos y, por lo tanto, promueve las respuestas inmunes, modulando el interferón y las interleucinas.

Otro estudio ha destacado una disminución de la infectividad viral después de la exposición al ozono. Esto provoca la peroxidación lipídica de la cápside del virus, interrumpiendo así su ciclo reproductivo, impidiendo el contacto necesario entre el virus y el receptor, además algunos estudios han demostrado cómo el ozono puede inactivar cepas de virus con o sin envoltura. Estos resultados muestran cambios importantes en la morfología de diferentes cepas de virus.(156 – 159)

Además de la acción antioxidante, antiinflamatoria y antiviral, podemos considerar la actividad relevante de estimulación y respuesta inmune ligada a NFAT, factor de transcripción ligado a diferentes citocinas (IL-2, IL-6, TNF-Alfa e IFN-Gamma) con su apoyo a los linfocitos y macrófagos, formando la primera línea de defensa.(152-159)

Conclusión:

En los últimos años, cuatro virus respiratorios importantes, incluidos los virus de la influenza A, el SARS-CoV, el MERS-CoV y ahora el SARS-CoV-2, han provocado brotes de enfermedades infecciosas mundiales y una emergencia de salud pública internacional.

En un mundo de 7.500 millones de personas, los cambios ambientales, el acceso mundial inadecuado a la atención médica y un mercado global interconectado sugieren que la aparición del SARS-CoV-2 no será la última pandemia. la gravedad de la infección, destacan la necesidad de revisar y establecer nuevos enfoques para el control y el tratamiento de las infecciones.

Entonces, nuestro mundo actual necesita un tratamiento accesible, fácilmente expandible y escalable para estar a salvo de los desafíos del mundo posterior a la epidemia.

Se está utilizando una amplia gama de estrategias, como medicamentos antivirales, suplementos de oxígeno y terapia con plasma, para controlar los síntomas (60,158). Debido a esta incertidumbre en torno al tratamiento de COVID-19, ha habido mucho interés en explorar la función de las terapias adyuvantes que pueden complementar la atención convencional. (60, 105, 160 – 163)

La ciencia no descansa en su batalla para enfrentar la COVID-19 y en ella, el empleo del ozono desempeña un papel activo.

La ozonoterapia médica es una de esas terapias complementarias que se considera que tiene un fuerte efecto oxigenante, inmunomodulador, antiinflamatorio, antioxidante y germicida en los seres humanos.(60, 69, 154, 162 – 165)

El ozono (O3) ha sido reconocido como un potente agente antimicrobiano desde el siglo XIX.(106,115)Estas propiedades antimicrobianas han hecho que el ozono sea reconocido como un desinfectante tan eficaz que se utiliza en muchas plantas de purificación de agua en todo el mundo.(166)

Varios estudios (de Estados Unidos, España, Italia, Alemania, Suiza, México, Brasil, Japón, Irán, Rusia y Cuba) y años de experiencia han demostrado que el ozono (O3) es capaz de modular la inflamación y el dolor, además de haber demostrado un efecto bactericida, fungicida, virucida y antiparasitario. (103 – 112, 166)

A schematic representation of the possible mechanisms of action of ozone

Referencia de imagen: The Biochemical and Pharmacological Properties of Ozone: The Smell of Protection in Acute and Chronic Diseases. Rosaria Di Mauro, Giuseppina Cantarella, Renato Bernardini, Michelino Di Rosa,Ignazio Barbagallo, Alfio Distefano, Lucia Longhitano, Nunzio Vicario, Daniela Nicolosi,Giacomo Lazzarino, Daniele Tibullo, Maria Eugenia Gulino, Mariarita Spampinato, Roberto Avola, Giovanni Li Volti. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 634

Una revisión reciente consideró que el ozono tiene un lugar en el manejo de la actual pandemia de SARS-CoV-2, debido a sus propiedades viricidas, inmunomoduladoras, estimulantes de la inmunidad celular y humoral, y como facilitador del transporte de O2 en tejidos hipoxémicos.(103 -112)

En esta situación, las propiedades biológicas del O3 podrían permitir su uso como terapia adyuvante en las diferentes fases de la infección por SARS-CoV-2.

A schematic representation of the possible mechanisms of action of ozone

Los informes que exploran el uso de la ozonoterapia como una herramienta terapéutica potencial / adyuvante en el tratamiento de COVID-19 sugieren una acción del ozono contra el virus Corona.

(60, 77, 79, 104, 162)

Además, ha habido numerosos informes de beneficios de la ozonoterapia para pacientes con COVID-19, de Estados Unidos, España, Italia, Alemania, México, Brasil, Argentina, Chile, Ecuador, Peru, Georgia, Romania, India, China, Turquía, Irán y Cuba. (103-112)

Mecanismos de acción propuestos para la terapia con ozono (O3)

Referencia de imagen: Medical ozone therapy as a potential treatment modality for regeneration of damaged articular cartilage in osteoarthritis. Sello LebohangManoto, Makwese Johaness Maepa, Shirley KeolebogileMotaung. Saudi Journal of Biological Sciences, Volume 25, Issue 4, May 2018, Pages 672-679.

Los fundamentos de la ozonoterapia, han establecido que el ozono es un multi-objetivo, que siendo capaz de disminuir las citocinas inflamatorias (IL-1β, IL-6, IFN-γ, TNF-α), para estimular las citocinas antiinflamatorias (IL- 4, IL-10), para estimular la liberación de prostaciclina en el endotelio arterial (el más potente antiagregante y vasodilator conocido) y óxido nítrico (vasodilatador) y células madre.(167,168), contribuyendo de esta forma con un efecto antitrombótico y antigregante.

Además, han observado que el O3 es capaz de regular la vía del inflamasoma (vía NF-κβ) acelerando la liberación de citocina antiinflamatorias o contrareguladoras e inhibiendo ó neutralizando el desacople del NF-Kb de la proteína Ikb,(169,170) una vía que desempeñaría un papel importante en la estimulación de la hiperinflamación o la tormenta de citocinas.(171 – 173)

Estos hallazgos explicarían por qué las variables inflamatorias como la ferritina, IL-6 y PCR disminuyeron en los pacientes con COVID-19 tratados con ozono. El ozono podría inactivar el virus por oxidación directa (O3) o indirecta,

ROS (especies reactivas de oxígeno)

y LOP (productos oxidativos de lípidos), y podría estimular el sistema inmunológico celular y humoral siendo útil en la fase inicial de la infección por COVID-19.

El ozono mejora el intercambio de gases, reduce la inflamación y modula el sistema antioxidante vía activación del Factor Nuclear eritroide 2, Nfr2, haciéndolo útil en la fase de hiperinflamación o tormenta de citocinas, en la fase de hipoxemia y falla multiorgánica. (170, 173)

En un análisis de coste-efectividad, el ozono es una técnica antiinflamatoria capaz de disminuir varios marcadores de inflamación (como se observó en este informe y otros estudios), y el ozono es más barato y seguro si se compara con los tratamientos biológicos (anticuerpos monoclonales).(87)

Referencia de imagen: Synergism of TNF-α and IFN-γ Triggers Inflammatory Cell Death, Tissue Damage, and Mortality in SARS-CoV-2 Infection and Cytokine Shock Syndromes. Rajendra Karki, Bhesh Raj Sharma, Shraddha Tuladhar, Evan Peter Williams, Lillian Zalduondo, Parimal Samir, Min Zheng, Balamurugan Sundaram, Balaji Banoth, R.K. Subbarao Malireddi, Patrick Schreiner, Geoffrey Neale, Peter Vogel, Richard Webby, Colleen Beth Jonsson, Thirumala-Devi Kanneganti. Cell. 2021 Jan 7; 184(1): 149–168.e17.

La infección por COVID-19 produce edema alveolar, hialinosis y depósito de fibrina con infiltración de células inmunes a nivel pulmonar.(131)

A la disminución se suma el hecho de que el ozono haya disminuido el edema y el infiltrado alveolar, verificado por pruebas radiológicas (escala de Taylor) en marcadores de inflamación (LDH, ferritina, fibrinógeno, dímero D, IL-6 y PCR) y a la mejora de la oxigenación pulmonar (saturación de O2), sugiere que el ozono es una alternativa segura, eficaz, barata y sencilla capaz de actuar sobre el virus SARS-CoV-2, y se presenta como una opción terapéutica complementaria a considerar en el manejo de la neumonía COVID-19 bilateral grave.(104, 167 – 172)

En la actualidad, los estudios clínicos han demostrado que el ozono tiene seguridad y eficacia clínica combinada con el tratamiento estándar en pacientes con COVID 19.

Los resultados de numerosas investigaciones y estudios en todo el mundo son muy prometedores, ya que en diferentes variables de la enfermedad hay signos de mejoría. lo que indica la necesidad de integrar la ozonoterapia en la atención existente.

Como uno de estos estudios ha demostrado la seguridad y eficacia de la ozonoterapia como tratamiento complementario para los pacientes con COVID-19 debido a la recuperación temprana y la reducción de la estancia hospitalaria en comparación con otros pacientes que reciben tratamiento estándar. (60,62,69 ,103 -112)

Un hecho importante en los pacientes tratados con ozono es que requieren menos hospitalización, ingreso en la UCI, oxígeno adicional y ventilación mecánica que otros pacientes similares. (60,62,69 ,103 -112)

Otros informes sugieren que la ozonoterapia mejora significativamente el estado clínico, la tasa de mortalidad y morbilidad, y también el tiempo de eliminación del virus en pacientes con COVID-19, porque una de las asociaciones más fuertes para prevenir un mal pronóstico en COVID 19 es la reducción más rápida de la elemento viral, que muestra una reducción significativa en todos los síntomas relacionados con COVID-19.

La actividad antiviral puede reducir la infiltración pulmonar y el daño al tejido pulmonar. Esto demuestra claramente la ventaja de la erradicación rápida del virus del cuerpo, lo que podría estar relacionado con el potencial antiviral de la ozonoterapia, que brinda a los pacientes una oportunidad justa de recuperación clínica.(110-111)

Ahora se sabe que la función más importante de la ozonoterapia es mejorar la inflamación y proteger y reparar los tejidos del daño.

La integración de la ozonoterapia en la atención de COVID-19 no solo reduce la mortalidad, sino que también será muy estratégica para acelerar la recuperación de los pacientes de COVID-19.(169)

En estrategias típicas, como la ventilación mecánica invasiva o la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), se requiere un ventilador especial y son altamente invasivas, lo que conlleva un alto riesgo de desarrollar complicaciones y también prolonga la duración de las estancias hospitalarias.

Una de las opciones para mejorar el aporte de oxígeno que se practica en muchos países en los últimos años es la ozonoterapia que corrige la hipoxemia, también existen varios ensayos clínicos que describen la efectividad de la ozonoterapia para reducir la producción de citocinas proinflamatorias al tiempo que mejora el oxígeno entrega a los tejidos.(75, 108, 174, 175)

La combinación de la ozonoterapia con la terapia antiviral en pacientes graves (SDRA) con (COVID-19), ya que la relación P / F aumentó durante el tratamiento, proporcionó de hecho el contenido de oxígeno esencial en la sangre.(176, 177)

El ozono es una molécula que actúa a diferentes niveles y en diferentes campos fisiopatológicos. Por tanto, creemos que sería útil proponer este método como apoyo a la farmacoterapia actualmente en tratamiento contra infecciones virales en general y particularmente contra COVID-19 y dentro de un enfoque de medicina integradora.(87, 178 – 181)

Si bien no se ha aprobado ningún tratamiento específico en estos días. La ozonoterapia puede ser un buen candidato como tratamiento clínico para pacientes con COVID-19 con hipoxemia.

Además, la ozonoterapia no solo es un método seguro e inofensivo, sino también un tratamiento práctico y económico que puede beneficiar a los pacientes con COVID-19 en todo el mundo. Por otro lado, la sencillez de los procedimentos usados, via intravenosa directa y via naso-gástrica, aprovechando los accesos ya establecidos, permitió un administración rápida, segura con una tolerancia excelente y sin efectos secundaruos.

Los resultados de este presente y otros estudios sugieren que existe buena evidencia para apoyar la ozonoterapia como un procedimiento médico potencialmente eficaz para el tratamiento.

Además, es vital que las investigaciones futuras continúen evaluando los efectos biológicos de la ozonoterapia y se realicen más ensayos clínicos con un seguimiento a largo plazo.

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